今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，筆者發現中國創新藥企和鉑醫藥(02142.HK)公佈了其具備Treg清除機制的新一代抗CTLA-4抗體HBM4003與抗PD-1抗體聯合治療及單藥治療的最新臨床研究進展。
對比現有的抗體療法，第一代的CTLA-4抗體仍然存在著較為普遍的安全性問題，用藥過程中往往伴隨強烈的副作用，因此臨床應用受到了限制。而和鉑醫藥的HBM4003是新一代全人源單克隆重鏈抗CTLA-4抗體，兼具CTLA-4阻斷與調節性T細胞清除的雙機制，在保證有效性的基礎上，還突破了安全性的顧慮。
HBM4003無論是單藥治療還是聯合用藥均展示了優異的安全性，發生副反應的程度較輕、頻率較低，可謂是為癌症患者帶來了一個更加安全有效的治療方案。HBM4003給藥後觀察到腫瘤微環境中的調節T細胞（Treg）持續耗竭，展現出第一代CTLA-4抑制劑所不具備的這一特性，更是驗證了和鉑醫藥的HBM4003擁有較大的臨床應用潛力。這正是HBM4003相較於其他競品的優勢，能夠在提升療效的同時極大幅度提升安全性，為打開治療窗口和削弱聯合用藥毒性疊加帶來新的可能，從而突破上一代同類產品的用藥瓶頸。
T細胞是存在於人體免疫系統當中的重要免疫細胞，通過T細胞在腫瘤微環境內的特異性啟動能夠形成強大的腫瘤殺傷效果。以PD-1為代表的免疫檢查點抑制劑正是在這一生物學機理上進行開發。但同時，人體內還存在另一種調節性T細胞-Treg，這類細胞在平時起到抑制T細胞過度活躍造成的免疫失衡，從而維護人體免疫系統平衡。現有研究表明，很多患者體內存在腫瘤微環境內Treg比例過高現象，而正是這一現象成為了抑制T細胞殺傷腫瘤的重要原因。因此，最近十年不論是學術界還是工業界，都嘗試通過剔除Treg細胞提升腫瘤免疫治療效果取得臨床上的獲益。創新性設計的HBM4003通過臨床試驗證明了其在腫瘤微環境內實現特異性的Treg清除，為腫瘤免疫領域開闢全新的治療策略提供可能性。根據市場公開信息，目前包括HBM4003在內的所有CTLA-4靶點產品中，僅有兩款藥物證明了其Treg耗竭在臨床階段取得獲益，具有里程碑意義。
HBM4003在聯合用藥的臨床I期研究當中，展現出優異的安全性和有效性。0.3mg/kg Q3W 劑量組的6名可評估患者，2名患者確認為病情部分緩解(PR)。1名已接受包括抗PD-1單抗在內的二線既往治療的黏膜黑色素瘤患者發生PR為最佳回應，第12周患者的腫瘤縮小32.6%，在第18周腫瘤縮小37.2%。在另一名已接受包括PD-1在內的三線既往治療的尿路上皮癌患者身上，該聯合療法更是呈現了強大的療效。該名患者的病情得到部分緩解，並且治療後第12周患者的腫瘤縮小達57.4%。最終，0.3mg/kg Q3W的HBM4003與PD-1聯用的聯合療法由於顯示出較強的抗腫瘤活性以及良好的安全性和耐受性，被選定為II期推薦劑量。
可以看到，HBM4003在和其他CTLA-4靶點產品與PD-1聯用，或PD-1xCTLA-4雙抗相比，突破治療窗口，在基線水準差、腫瘤情況複雜的Ia期實驗中能在極少數的病人群體中就觀察到2例PR，另外有2例病人腫瘤明顯縮小，證明其療效不俗。正如公司先前所宣傳，HBM4003的突破將使得該產品在聯用療法中打開治療窗口和安全性的瓶頸，實現療效的提升。
HBM4003單藥治療在安全性方面的表現更是令人欣喜，所有級別最常見的治療相關不良事件(TRAE)為皮疹，相關案例僅發生16例，占比僅26.7%。另外在0.45mg/kg Q3W 劑量組，僅4名(9.3%)患者出現3級或3級以上TRAE，其中1名患者報告4級TRAE且並無報告5級TRAE。這也意味著接受治療期間並無任何導致死亡的嚴重治療相關不良反應發生，可見HBM4003單藥治療具有良好的安全性。I期臨床試驗通過清晰的證據證明了HBM4003給藥之後，患者的調節性T細胞僅在腫瘤微環境內實現持久的剔除。這也充分驗證了HBM4003增強抗體依賴細胞毒性（ADCC），清除瘤內調節性T細胞（Treg）的作用機制的安全性，突破了第一代抗CTLA-4抗體在安全性上的難點。HBM4003單藥臨床1b期試驗顯示，在已接受過既往PD-1/PD-L1治療的12名可評估療效的肝細胞癌（HCC）患者中，接受HBM4003單藥治療後3名患者腫瘤明顯縮小，2名患者確認為部分緩解(PR)。
和鉑醫藥的HBM4003在2022 ASCO年會上精彩亮相，而這款藥物是公司基於其專有的HCAb技術而開發出來的重組、全人源、單克隆、僅重鏈抗CTLA-4抗體。由於HBM4003選用了和鉑醫藥特有的HCAb平台開發，其獨特的重鏈抗體結構，使得產品獲得了更強的腫瘤穿透能力，避免了藥物進入人體後長時間的血清暴露。同時配合增強ADCC機能，調整藥物半衰期，在增強Treg清除能力的同時提供良好安全性。可以說，HCAb是HBM4003在產品設計上難以被複製的根本原因。
除了HCAb這個全人源重鏈抗體平台，和鉑醫藥還搭建了業界領先的全人源抗體發現平台H2L2，以及全人源雙抗免疫細胞銜接器平台HBICE®。這三個技術平台構築了和鉑醫藥的核心技術壁壘與強大的市場競爭力。
不僅如此，和鉑醫藥的三大技術平台具有十分可觀的潛在商業價值。透過公司2021年年報可以發現，和鉑醫藥不只通過技術授權的方式獲利，還進一步地利用自身平台優勢與全球領先企業和學術機構共同開發新一代創新藥，且技術平台合作呈現多元化的模式。2021年，和鉑醫藥與哈佛醫學院附屬醫院丹娜——法伯癌症研究所合作，共同開發雙抗及CAR-T創新性腫瘤免疫療法。與百圖生科建立起密切的合作，以雙方AI和抗體技術平台的疊加優勢開發創新抗體產品。與西奈山伊坎醫學院合作開發抗體產品，且產品成功對外授權並取到了25%合作權益的價值回報。
在2022年4月，和鉑醫藥宣佈以最高達3.5億美元的價格將HBICE®平台下的雙特異性抗體HBM7022授權給阿斯利康，單一個臨床前產品就能斬獲如此金額的License-out交易在業界實屬罕見，也再次驗證了公司技術平台樂觀的應用前景與巨大的商業潛力。
在此之後和鉑醫藥更是乘勝追擊，宣佈了與LegoChem、映恩生物等多家機構的合作開發新一代ADC藥物，並在合作中通過藥物授權取到了預付款、里程碑付款及基於銷售的特許使用權費，進一步提升品牌和市場影響力。
HBM4003積極的臨床數據也是向全世界證明了新一代Treg清除作用機理的可行性，而且，和鉑醫藥僅花費三年就將這款抗體從候選藥物篩選階段推進至臨床階段，使其成為歷史上全球首個進入臨床階段的全人源單克隆重鏈抗體。
不同於一些僅在國內進行創新研發的企業，和鉑醫藥在自主技術平台開發的創新產品方面，申報的權益均是放眼於全球。而且，公司佈局的創新產品還包括同樣在Treg清除機制重大突破的HBM1022，以及First-in-Class的雙抗HBM7008和單抗HBM1020。HBM7008這款B7H4x4-1BB雙特異性抗體在澳大利亞的I期臨床試驗，近期也完成了首例患者給藥。
- 新聞稿有效日期，至2022/07/08為止
聯絡人 ：Mikky
聯絡電話：28935622
電子郵件：mikky.wan@eqs.com
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